Projectes

L’esquistosomiasi crònica (EC) continua sent una condició poc reconeguda que pot causar complicacions greus a llarg termini, amb un alt cost per als sistemes de salut i una disminució de la qualitat de vida. La persistència dels cucs i ous de Schistosoma durant dècades provoca danys crònics en òrgans, inflamació i fibrosi, que poden derivar en insuficiència renal, hipertensió pulmonar, cirrosi hepàtica o accident cerebrovascular, entre d’altres. Tot i que el tractament amb Praziquantel (PZQ) és altament efectiu, la manca d’eines diagnòstiques específiques i la descripció precisa dels mecanismes patològics subjacents impedeixen una correcta gestió clínica. Per això, es necessita urgentment desenvolupar nous mètodes diagnòstics i aprofundir en el coneixement dels mecanismes moleculars subjacents. Els canvis en els marcadors inflamatoris de la sang i/o en els metabòlits del sèrum podrien servir com a indicadors de la càrrega de la malaltia i funcionar com a biomarcadors diagnòstics. En aquest estudi, volem identificar canvis en el metaboloma i/o en els mecanismes immunopatològics i inflamatoris en una cohort de migrants afectats per l’EC, aportant coneixements sobre els mecanismes moleculars causals associats a l’EC i oferint eines per a una millor gestió de la malaltia.

La immunoteràpia ha canviat el paradigma del tractament del carcinoma escatós recurrent i metastàtic de cap i coll (HNSCC) en els darrers anys. Tot i que l’expressió de PD-L1 és un marcador útil per predir la resposta a la immunoteràpia, presenta importants limitacions associades, com la resposta limitada en tumors amb sobreexpressió de PD-L1, la heterogeneïtat en la seva expressió i la presència de mecanismes d’escapament immunitari. Això genera la necessitat de disposar de biomarcadors que permetin seleccionar la millor opció terapèutica per a cada pacient. S’ha demostrat que la via STAT3 participa en l’evació immune a través de diferents mecanismes. La hipòtesi del nostre treball és que els nivells d’expressió dels gens implicats en la via STAT3 podrien tenir un paper predictiu en la resposta a la immunoteràpia. A més, els nivells d’expressió d’ARNm, així com l’expressió proteica d’aquests gens, podrien canviar al llarg del tractament i estar relacionats amb la predicció de l’eficàcia dels tractaments posteriors. El nostre objectiu principal és analitzar els nivells d’expressió gènica de l’activitat de la via STAT3 en relació amb la mutació i la metilació de PTPRT, la sobreexpressió de pSTAT3 i els nivells d’expressió de l’ARNm de STAT3, així com la seva relació amb l’immunofenotip i diferents citoquines com a predictors de resposta en una cohort pilot prospectiva de pacients amb HNSCC recurrent/metastàtic tractats amb quimioimmunoteràpia o immunoteràpia sola.

L’esquistosomiasi afecta a 250 milions de persones a tot el món, gairebé el 3% de la població global. En països no endèmics com Catalunya, la infecció no reconeguda per esquistosomiasi és altament prevalent en migrants. Estudis de prevalença indiquen l’existència d’almenys 30.000 individus infectats a Catalunya i més d'1,5 milions a Europa. Des d'un punt de vista econòmic, els costos per al sistema de salut català són extremadament alts, ja que la esquistosomiasi crònica porta a complicacions greus a llarg termini, com infertilitat, insuficiència renal crònica, hipertensió pulmonar, cirrosi hepàtica i accident cerebrovascular. Per contra, el tractament d’elecció per a la esquistosomiasi, el Praziquantel (PZQ), és segur, de baix cost i altament efectiu. No obstant això, la manca d'una eina diagnòstica eficient impedeix l'establiment d'una estratègia de “test and treat”, el que implicaria un benefici net calculat d'uns 25 milions d'euros en el cas d’un país com Catalunya que compta amb importants bosses de població migrant de països on la esquistosomiasi és endèmica.

Les eines diagnòstiques actuals manquen sensibilitat, com les basades en l'observació microscòpica d'ous en orina o femta, rarament es presenten en infeccions a llarg termini, o especificitat, ja que les tècniques serològiques no poden discernir entre infeccions actuals i passades. La nostra proposta té com a objectiu desenvolupar i validar un kit de diagnòstic basat en PCR d'alta sensibilitat (HSqPCR), que esdevingui el mètode estàndard universal per al diagnòstic de l’esquistosomiasi crònica. La nostra eina adreça una necessitat no coberta existent entre la descripció i diagnòstic clínic basat en símptomes, i el posterior tractament efectiu i curació. El nostre kit de diagnòstic té, per tant, el potencial de canviar el panorama de l’esquistosomiasi, al (i) ajudar a reconèixer l'existència d'infeccions cròniques fàcilment curables en països no endèmics com Catalunya i (ii) reduir significativament el cost per al sistema de salut català associat a complicacions a llarg termini.

L'esquistosomiasi afecta 250 milions de persones a tot el món, sobretot a l’Àfrica sub-sahariana. Degut a la migració, es calcula que només a l’àrea metropolitana de Barcelona, unes 15.000 persones de podrien estar afectades. La infecció no identificada dóna lloc a complicacions a llarg termini, com l’esquistosomiasi genital (EG), amb un alt cost associat per als sistemes sanitaris públics, que es podria solucionar tractant les persones afectades. Tot i així, l’OMS la considera una malaltia desatesa, i la majoria de casos ni es diagnostiquen ni es tracten, sobre tot en el cas de l’esquistosomiasi genital on freqüentment es diagnostica erròniament com a ITS.

L’objectiu d’aquest projecte és caracteritzar l’EG des d’una perspectiva epidemiològica, clínica i molecular. Amb aquesta finalitat, estimarem la prevalença de la EG i caracteritzarem els seus mecanismes immunopatològics. Per tal de dur a terme el projecte es realitzarà un estudi transversal en un grup de ciutadans originaris de zones on l’esquistomiasi és endèmica i residents de llarga durada a l’àrea metropolitana de Barcelona, els quals presentin símptomes compatibles amb l’esquistosomiasi. Es realitzarà el diagnòstic de l’esquiastosomiasi i EG des d’un punt de vista clínic, d’imatge, molecular i de resposta inflamatòria associada a través de l’estudi de plasma, semen i rentats cervicovaginals, Com a resultat, desenvoluparem una estratègia de cribratge de l’EG, estimant la seva prevalença i factors de risc associats, determinant-ne biomarcadors diagnòstics i els mecanismes immunopatològics subjacents. Els resultats proporcionaran la base per canviar les directrius de les agències de salut pública entorn de l'esquistosomiasi i així millorar les múltiples disfuncions associades, especialment la disfunció sexual i reproductiva que s’hi associa.

La immunoteràpia ha revolucionat l’enfocament del tractament del carcinoma escatós de cap i coll (HNSCC) recurrent i metastàtic, però la seva eficàcia continua sent limitada, beneficiant només un petit subconjunt de pacients. Atès el paper clau de STAT3 en la senyalització immunitària i els resultats preliminars que indiquen el seu paper en el pronòstic del HNSCC, ens proposem investigar el paper de STAT3 i de les vies relacionades com a biomarcadors predictius per millorar els resultats del tractament dels pacients amb HNSCC. Per aconseguir-ho, analitzarem de manera exhaustiva els components crítics de la funcionalitat de STAT3 mitjançant l’anàlisi del transcriptoma complet en una cohort retrospectiva de pacients amb HNSCC recurrent/metastàtic (R/M). A més, en una cohort prospectiva de pacients amb HNSCC R/M sotmesos a (quimio)immunoteràpia, analitzarem detalladament la interacció tumor-immunitat en diverses etapes del tractament, tant localment (a nivell unicel·lular) com de manera sistèmica, mitjançant la immunofenotipificació de les poblacions de cèl·lules immunitàries i l’avaluació de marcadors inflamatoris en sang. A més, desenvoluparem models heterotípics 3D resistents a la immunoteràpia, que proporcionaran una plataforma preclínica versàtil per explorar noves aproximacions immunoterapèutiques alternatives aplicables a diversos tipus de càncer. Finalment, integrant coneixements multidimensionals, pretenem refinar la identificació de biomarcadors en sang per a una aplicació pràctica en l’àmbit clínic.

La immunoteràpia ha tingut un èxit limitat en el càncer de mama HR+ HER2-, fet que posa de manifest la necessitat d’entendre millor la funció de les cèl·lules immunitàries en aquest subtipus. Aquest projecte té com a objectiu identificar biomarcadors immunitaris de resposta i desenvolupar estratègies terapèutiques millorades, aprofitant els efectes immunomoduladors dels inhibidors de CDK4/6. Mitjançant transcriptòmica espacial i perfilatge immunitari en mostres de pacients, estudiarem les interaccions entre el tumor i el sistema immune, i validarem els resultats en una cohort prospectiva. Es provaran noves estratègies en models 3D d’organoides immunes, aportant proves preclíniques de concepte per guiar futures immunoteràpies.

Aquest programa HIVRAD està desenvolupant una vacuna contra el VIH que combina anticossos dirigits al pèptid de fusió (FP) amb cèl·lules T col·laboradores i citotòxiques amb tropisme fol·licular. Mitjançant nous immunògens i adjuvants, l’objectiu és induir respostes de cèl·lules T duradores i d’alta qualitat que afavoreixin la producció d’anticossos àmpliament neutralitzants. El programa inclou estudis en humans i en macacos, i se centra a millorar la cooperació entre anticossos i cèl·lules T, l’avidesa de les cèl·lules T i la protecció contra el VIH.

Algunes persones amb VIH en tractament antiretroviral poden mantenir viremia detectable durant períodes prolongats, malgrat una bona adherència, absència de resistències i sense progressar a fracàs virològic. Aquest fenomen es coneix com a viremia no suprimible (NSV).

L’objectiu del projecte és crear una cohort de pacients amb NSV per estudiar-ne la prevalença, els factors clínics, epidemiològics i immunològics associats, el seu impacte clínic, el reservori viral, els perfils inflamatoris, immunometabòlics i genètics. Aquesta caracterització permetrà entendre millor els mecanismes que la provoquen i millorar el maneig clínic dels pacients.

L’ART suprimeix el VIH però no el pot curar a causa de cèl·lules infectades latents. La latència es manté per bloquejos en la transcripció del VIH, incloent-hi la iniciació, l’allargament i, especialment, els passos post-transcripcionals com l’splicing. Els agents actuals que reverteixen la latència (LRA) no han aconseguit reduir el reservori del VIH, probablement perquè no actuen sobre aquests bloquejos posteriors.

El/la IP va desenvolupar assajos RT-ddPCR que revelen que la latència en individus amb ART està principalment causada per bloquejos reversibles en l’allargament, la finalització i l’splicing. Un model de cèl·lules primàries va confirmar que els bloquejos d’splicing són clau en la latència. L’RNA-seq va identificar gens cel·lulars relacionats amb l’splicing, suggerint nous objectius terapèutics.

El projecte VIRNA vol identificar els factors cel·lulars que regulen els bloquejos post-transcripcionals i descobrir compostos per modular-los, cobrint una necessitat no resolta en la teràpia del VIH. Aquest treball establirà les bases per a futurs assaigs sobre la latència del VIH.