Un fàrmac antiretroviral comú millora la capacitat cognitiva en un model de ratolí de síndrome de Down

La lamivudina, un fàrmac antiretroviral d'ús comú pel tractament del VIH, millora la capacitat cognitiva d'un model de ratolí de síndrome de Down, segons un nou estudi conjunt entre el personal investigador del Centre de Regulació Genòmica (CRG) i l'Institut de Recerca de la Sida IrsiCaixa, centre impulsat conjuntament per la Fundació ”la Caixa” i el Departament de Salut de la Generalitat de Catalunya. L'article es publica avui a la revista Journal of Cellular and Molecular Medicine.

Encara que caldria fer estudis clínics per confirmar que el fàrmac provoca un efecte similar en els éssers humans, els resultats d'aquest estudi en animals manifesten el potencial d'utilitzar intervencions farmacològiques com la lamivudina –o altres fàrmacs capaços de bloquejar la mateixa diana terapèutica– com a tractament per millorar el deteriorament cognitiu de les persones amb síndrome de Down.

La síndrome de Down és una condició causada per la presència d'un cromosoma extra al genoma. Normalment, el genoma humà conté 23 parells de cromosomes, però, en el cas de la síndrome de Down, hi ha una d'aquestes parelles que, en comptes de dues, presenta tres còpies; es tracta, en concret, del cromosoma número 21. Això dona lloc a una discapacitat intel·lectual que pot anar de lleu a moderada, i que afecta trets generals de les habilitats cognitives com la memòria, la capacitat d'atenció i la parla. A més, quan arriben a l’edat adulta, les persones amb síndrome de Down experimenten un envelliment accelerat. Això es tradueix en l'aparició d'un deteriorament cognitiu que, a la població general, seria típic de persones d’edat més avançada.

Les persones amb síndrome de Down també tenen un risc més alt de patir Alzheimer ja que el cromosoma 21, que tenen triplicat, conté els gens d'una proteïna especialment rellevant per a aquesta malaltia. Aquesta proteïna, coneguda com a proteïna precursora amiloide (APP), té la capacitat d'acumular-se al cervell generant agregats proteics que causen l'alteració de la funció cerebral. La presentació d'aquests agregats proteics és comú a la majoria dels individus adults majors de 40 anys amb síndrome de Down.

Per afavorir una vida independent, la majoria de les persones amb síndrome de Down se sotmeten a intervencions psicosocials com ara la teràpia d'estimulació cognitiva, una de les úniques opcions de tractament disponibles actualment ja que, de moment, no hi ha intervencions farmacològiques. Ara, els resultats d'aquest estudi apunten a una possible via de tractament amb fàrmacs i situen els retrotransposons com a possible diana terapèutica de gran interès per a la síndrome de Down.

Els retrotransposons són segments d'ADN que canvien la seva ubicació dins del mateix genoma; per aconseguir-ho, creen còpies d'ARN de si mateixos per sortir de la zona del genoma on estan ubicats i, més endavant, es converteixen de nou en ADN per poder tornar a inserir-se al genoma, però ja en un altre lloc. Aquests segments es poden inserir en àrees específiques del genoma i, per casualitat, posicionar-se en regions promotores de gens associades a malalties neurodegeneratives, potenciant-ne l'activitat. L'activitat d'aquests segments d'ADN per saltar d'un lloc a l'altre del genoma augmenta amb l'edat.

A més, els retrotransposons presenten algunes similituds amb el VIH ja que, a l’igual que aquest virus, necessiten passar d'ADN a ARN, i a la inversa, per fer-ne còpies. D'aquesta manera, el personal investigador de l'estudi es va plantejar la hipòtesi que l'ús de molècules capaces d'inhibir la replicació del VIH –com l'enzim transcriptasa inversa– també podria funcionar per bloquejar els retrotransposons.

"Tant el VIH com els retrotransposons necessiten la mateixa molècula per fer còpies de si mateixos: l'enzim transcriptasa inversa", explica el Dr. Bonaventura Clotet, director d'IrsiCaixa. "La comunitat científica havia demostrat que la lamivudina, un inhibidor d’aquest enzim que ja s’utilitza contra el VIH, disminuïa l’activació dels retrotransposons en ratolins d’edat avançada. Per això, pensem que l’ús de la lamivudina també podria ser útil per a contrarestar el deteriorament cognitiu associat a la síndrome de Down", afegeix.

Per demostrar-ho, el personal investigador va treballar amb ratolins Ts65Dn, el model animal de síndrome de Down més estudiat fins ara. Durant quatre mesos, un grup de ratolins va ser tractat amb lamivudina, mentre que l'altre es va utilitzar com a control i únicament va rebre aigua. A continuació, l'equip va fer diversos experiments de comportament dissenyats per comprovar l'activitat locomotora, la memòria de reconeixement i l'ansietat. Així van descobrir que els ratolins que rebien lamivudina mostraven millors capacitats cognitives. Els resultats de l'estudi plantegen la hipòtesi que els beneficis observats gràcies a la lamivudina es podrien deure al seu efecte sobre una o més variants del gen APP.

"El nostre treball pretén donar suport a les persones amb síndrome de Down i a les seves famílies oferint-los més opcions per viure de manera independent, en particular als individus afectats per la malaltia d'Alzheimer en fase inicial", afirma la Dra. Mara Dierssen, investigadora del CRG i coautora de l’estudi. "Continuem necessitant tractaments farmacològics que ajudin de forma consistent a millorar les funcions de memòria, atenció i llenguatge, o a prevenir el deteriorament cognitiu associat a l'envelliment. Aquest estudi és un pas més per canviar aquesta situació, ja que revela que l'activitat dels retrotransposons és un mecanisme interessant que cal estudiar no només en l'envelliment, sinó també en els trastorns del neurodesenvolupament”, conclou la Dr. Dierssen.

La lamivudina és un medicament de prescripció aprovat per les autoritats mèdiques dels Estats Units i la Unió Europea per al tractament de la infecció pel VIH en persones adultes i infants. El pas següent que es planteja l'equip investigador és l'inici d'assajos clínics amb el fàrmac per a persones amb síndrome de Down i malaltia d'Alzheimer.